Difuso de células B grandes linfoma … 6

Difuso de células B grandes linfoma ... 6

Sinopsis

Introducción

Epidemiología

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el más común de los LNH agresivos en los Estados Unidos. las tasas de linfoma no-Hodgkin, incluyendo DLBCL, han aumentado de manera constante 3 a 4% cada año en los EE.UU. desde 1973 hasta mediados de la década de 1990. 1 Estos aumentos de linfoma se han observado en hombres y mujeres, blancos y no blancos, y todos los grupos de edad, excepto los muy jóvenes. Con la excepción de las neoplasias malignas de la piel, tales aumentos temporales en la incidencia de cáncer no tienen precedentes. la presentación de informes de cáncer mejorada, las técnicas de diagnóstico más sensibles en particular para las lesiones borderline, los cambios en la clasificación de las enfermedades linfoproliferativas, y, en particular, la creciente aparición de DLBCL asociado con el SIDA han contribuido a la escalada alarmante de incidencia de la enfermedad. 2 Sin embargo, extensos análisis han llevado a la conclusión de que estos factores representan sólo alrededor del 50% de los nuevos casos de linfoma no Hodgkin. 3 no relacionadas con el SIDA tasas de incidencia de la NHL han seguido aumentando, específicamente las tasas entre las hembras, los machos más viejos, y los negros. 4

Para la gran mayoría de los pacientes, la etiología del linfoma de células B grandes difuso es desconocido. Factores que se cree para conferir potencialmente mayor riesgo incluyen inmunosupresión (incluyendo el SIDA, y etiologías iatrogénicas en la configuración de los trasplantes o enfermedades autoinmunes), la radiación ultravioleta, pesticidas, tintes para el cabello, y la dieta. 5 Un subgrupo de linfoma de células B grandes difuso, incluyendo enfermedades del SNC y inmunoblástico primaria está muy asociada con el virus EBV, aunque a diferencia de ciertas histologías indolentes, el concepto de lymphomagenesis antígeno impulsado está menos desarrollado en DLBCL. 6

Patología

Una variedad de alteraciones cromosómicas han sido descritos en DLBCL. La anormalidad más común implica alteraciones del gen BCL-6 en el locus 3q27, que es fundamental para la formación de centro germinal. 7 Un número considerable de casos de DLBCL tienen cariotipos complejos.

Con posterioridad a estas publicaciones, un panel de 3 tinciones de inmunohistoquímica (CD10, BCL6, y MUM1) ha sido propuesto para distinguir la GCB y subtipos ABC. 10 Lossos y sus colegas evaluaron 36 genes cuya expresión se había informado para predecir la supervivencia en el linfoma de células B grandes difuso en tiempo real mediante la polimerasa reacción en cadena cuantitativa. Los 11 genes que fueron los predictores más fuertes fueron LMO2, BCL6, FN1, CCND2, SCYA3, y BCL2. Llegaron a la conclusión de que la medición de la expresión de estos seis genes era suficiente para predecir la supervivencia global en el linfoma de células B grandes difuso.

Por lo tanto, la enfermedad DLBCL es claramente heterogénea a nivel clínico, patológico y molecular, con mayor detalle en los dos primeros capítulos de esta edición. En la actualidad, el enfoque clínico de la enfermedad por lo general no tiene en cuenta la biología distinto de estos subtipos. Sin embargo, actualmente resultantes ensayos clínicos están en marcha para validar estos hallazgos de forma prospectiva en la era moderna terapéutica, así como para determinar si nuevos agentes dirigidos pueden ser complementos útiles para la terapia en un subgrupo definido molecularmente de los pacientes. Anticipamos que la futura terapia óptima de linfoma de células B grandes difuso incorporará esta información molecular para la terapia adaptada al riesgo apropiada.

Therap de la Primera Etapa LBDCG

En un estudio anterior de un enfoque de modalidad combinada, el ECOG inscrito 210 pacientes con estadio I con afectación mediastínica o retroperitoneal o enfermedad voluminosa mayor de 10 cm de diámetro, y el estadio IE, II, o enfermedad IIE, y asignó al azar a 172 pacientes que habían alcanzado CR después de 8 ciclos de CHOP (rituximab) no a ninguna otra terapia o la radiación del campo afectado. 14 supervivencia libre de enfermedad a los 6 años fue superior para el grupo de tratamiento combinado (73% vs 56%), sin embargo aquí hubo diferencia en la supervivencia global.

Estos resultados a largo plazo hacen hincapié en la importancia del seguimiento en la interpretación de los resultados de la terapia de DLBCL etapa temprana, y sugieren que la supervivencia global sigue siendo un punto final clave en esta enfermedad. Además, estos resultados sugieren que la enfermedad en estadio temprano puede representar una entidad molecular distinta, como recaídas tardías en etapa avanzada DLBCL son mucho menos comunes eventos. De hecho, los resultados preliminares de un análisis de la expresión génica comparando la fase inicial y DLBCL en estadio avanzado han revelado genes únicos activos en los pacientes con enfermedad en estadio temprano. 15

El GELA también ha llevado a cabo un estudio de pacientes mayores de 60 años con estadio I o II localizado linfoma agresivo y no hay otros factores pronósticos adversos del IPI. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir cuatro ciclos de CHOP (sin rituximab) más radioterapia con implicación de campo (299 pacientes) o CHOP sola (277 pacientes). 17 Las estimaciones de los 5 años de supervivencia libre de eventos fueron de 61% para los pacientes que reciben quimioterapia sola y el 64% de los pacientes que recibieron CHOP más radioterapia; las estimaciones de los 5 años de supervivencia global fue del 72% y 68%, respectivamente; las diferencias no fueron significativas, en una mediana de seguimiento de 7 años.

era de rituximab, y la terapia adaptada al riesgo

La supervivencia libre de progresión de pacientes que recibieron ocho ciclos de CHOP y pacientes que recibieron tres ciclos de CHOP más radioterapia, de acuerdo con el número de factores de riesgo IPI modificados. De Miller et al. NEJM 339 (1): 21, Figura 3

Terapia de Diseminada Grande Difuso linfoma de células B

era de rituximab

Estadio avanzado de linfoma difuso de células B grandes es una enfermedad curable cuando son tratados con quimioterapia sistémica. La columna vertebral de la terapia actual, CHOP, surgió como un estándar después del ensayo Intergroup Estados Unidos publicado en 1992, que en comparación con CHOP, m-BACOD, ProMACE / CytaBOM, y MACOP-B. 21 El OS 6 años para los cuatro regímenes eran CHOP, 33%; m-BACOD, 36%; ProMACE / CytaBOM, 34%; y MACOP-B, 32%. Dado menos toxicidad, el régimen de CHOP surgió como un estándar.

(A) la supervivencia libre de eventos, (B) la supervivencia libre de progresión, y (C) la supervivencia global con una mediana de seguimiento de 5 años en los pacientes tratados con CHOP, y R-CHOP en el estudio GELA. De Journal of Clinical Oncology. Vol 23, n ° 18 (20 de junio), 2005: pp. 4117-4126 .

Una mayor (n = 632) intergrupo estudio de Estados Unidos asignó al azar a una población similar de pacientes en comparación con el CHOP R-CHOP con rituximab administrado en un horario un poco diferente. 24 Los pacientes que respondieron a continuación, fueron asignados al azar para recibir una terapia de mantenimiento con rituximab (4 dosis cada 6 meses durante 2 años) o ningún mantenimiento. No hubo un beneficio a la terapia de mantenimiento después de R-CHOP, y en un análisis secundario con exclusión de los pacientes que recibieron rituximab de mantenimiento, R-CHOP solo reducen los riesgos de fracaso del tratamiento y muerte en comparación con CHOP solo. A pesar de que el mantenimiento con rituximab proporciona un beneficio en la supervivencia libre de progresión en pacientes inicialmente tratados con CHOP solo, solamente inducción R-CHOP pareció aumentar la tasa de curación con un seguimiento más prolongado de estos pacientes. 25

El grupo alemán ha abogado intensidad de la dosis con CHOP administrado cada 14 días en lugar de cada 21 días para los pacientes de edad avanzada, y la adición de etopósido a la quimioterapia CHOP en pacientes más jóvenes. 26. 27 El rituximab añade claramente se benefician de estos regímenes, y un estudio reciente ha sugerido que los seis ciclos de terapia intensificada (R-CHOP cada 14 días) es adecuada para proporcionar la supervivencia libre de progresión máxima. 28 Los estudios en curso están comparando a estos regímenes estándar q R-CHOP 21 días.

Mediastinal linfoma de células B grandes de primaria

Mediastinal (timo) linfoma de células B grandes, originalmente un subtipo de DLBCL que surge en el mediastino, ahora se reconoce como una entidad separada de la enfermedad. El tumor está compuesto por células grandes con características nucleares variables, a menudo con abundante citoplasma claro en un fondo compartimentar la esclerosis. Expresión de FIG1, la amplificación del oncogén REL en el cromosoma 9p, y sobre-expresión del gen en el cromosoma MAL 2p13-15 son todos característicos de linfoma mediastínico de células B primario y no otros DLBCLs. 30

DLBCL primaria tiene un predominio del sexo femenino y una edad mediana en la cuarta década; los pacientes se presentan con una masa localmente invasivos anterior originario del mediastino en el timo, con compromiso de las vías respiratorias frecuentes y síndrome de vena cava superior. Las recaídas tienden a ser extranodal, incluyendo el hígado, el tracto gastrointestinal, los riñones, los ovarios y del SNC.

En general, el enfoque de tratamiento es similar al enfoque de DLBCL localizada. Una serie reciente de Vancouver demostró pronóstico favorable, con una supervivencia global a cinco años en pacientes de 65 años de edad tratados con MACOPB / VACOPB, CHOP-R y de tipo CHOP del 87%, 81% y 71%, respectivamente. 32 La adición de radioterapia no mejoró la supervivencia en esta serie, y el papel de la radiación sigue siendo controvertido en esta histología. El pronóstico de los pacientes con localizada de células grandes del mediastino NHL es similar a la de otros pacientes con enfermedad en estadio temprano de mal pronóstico; aproximadamente el 50% de los pacientes están vivos sin enfermedad a los 5 años.

El linfoma testicular

Además de la consideración de profilaxis del SNC, se recomienda la radiación a los testículos contralateral después de la finalización de la terapia sistémica, para evitar recaídas en ese sitio santuario.

La granulomatosis linfomatoide

terapia futura de DLBCL: nuevos agentes

A pesar del éxito de rituximab, una minoría significativa de pacientes con enfermedad en estadio avanzado y factores de riesgo clínicos no se va a curar con la terapia a base de R-CHOP. Incluso si la prueba entre grupos de consolidación TACM es positiva, al menos la mitad de los pacientes no puede ser elegible para este enfoque dada la edad avanzada, o comorbilidades médicas. Por lo tanto, consideramos que las principales mejoras en el tratamiento de difuso de células B NHL incluirán la incorporación de la novela, agentes racionalmente orientados hacia el paradigma de tratamiento estándar.

Bortezomib, un inhibidor del proteasoma que ha demostrado una actividad significativa como agente único en el linfoma de células del manto 36. es un ejemplo de uno de tales agentes. Debido a presuntos efectos dirigidos a la ruta de NF-kB, se están realizando estudios bortezomib evaluar en combinación con quimioterapia, especialmente en pacientes con mediastino difuso de células B NHL, y los pacientes con el genotipo ABC.

Lenalidomida, un análogo de la talidomida, está aprobado para el síndrome mielodisplásico y el mieloma. Este agente tiene efectos pleótropos, incluidas las actividades inmunomoduladoras y efectos anti-angiogénicos. Un estudio de lenalidomida en pacientes con linfomas agresivos, incluyendo DLBCL, sugiere una tasa de respuesta en pacientes con enfermedad refractaria del 25%. 39 Actualmente se está trabajando para combinar este agente con la quimioterapia estándar para esta enfermedad.

La radioinmunoterapia (se analiza en el capítulo XX) está aprobado para el tratamiento del linfoma indolente y transformado. Un ensayo II que evalúa ibritumomab tiuxetan fase en pacientes con DLBCL recaída o refractario demostró respuestas de duración relativamente corta. 40 Estudios de tanto ibritumomab tiuxetan y yodo-131 tositumomab consolidación después del tratamiento estándar R-CHOP en pacientes con DLBCL de novo están en marcha.

Bevacizumab, un anticuerpo dirigido contra VEGF, ha demostrado la sinergia significativa con quimioterapia en tumores sólidos múltiples. A pesar de que el agente ha limitado la actividad de agente único en DLBCL, se están realizando estudios combinación de bevacizumab con R-CHOP en DLBCL.

Otros agentes emocionantes bajo evaluación para DLBCL incluyen inhibidores de Bcl-2, inhibidores de Syk (una tirosina quinasa aguas abajo del receptor de células B), inhibidores de la vía de m-TOR, e inhibidores de la histona desacetilasa.

La terapia para la enfermedad de recaída o refractario

Somos fervientes partidarios de la obtención de una biopsia si se sospecha de progresión de la enfermedad. Tanto los estudios de imágenes funcionales y anatómicas tienen limitaciones, y pueden tener resultados falsos positivos. Por otra parte, algunos pacientes que se presentan con DLBCL se encontró que tenía un linfoma folicular en el momento de la recaída, que tendría profundas implicaciones en la terapia adicional de esta enfermedad.

El primer paso en la planificación de la quimioterapia de rescate es determinar el objetivo del tratamiento. Los pacientes se acercaron con intención curativa (que pueden tolerar la terapia de alta dosis y trasplante autólogo de células madre) se tratan con segunda línea regímenes de quimioterapia combinada, que generalmente incluye medicamentos como el cisplatino, ifosfamida, etopósido, citarabina y, a menudo en combinación con rituximab. 41 Las posibilidades de lograr una remisión completa con el tratamiento de rescate han variado ampliamente en diferentes estudios, pero en general caerá en el rango de 20% a 40%, pero las respuestas ocurrir en la mayoría de los pacientes.

Si los pacientes son de edad avanzada, o tienen condiciones comrbid, el objetivo debe ser el alivio. La radioterapia a menudo puede ser usado para aliviar los síntomas en un sitio particular de la participación en los pacientes con recaída de DLBCL. enfoques de quimioterapia paliativa incluyen el tratamiento con un solo fármaco con vincristina, citarabina, agentes alquilantes o antraciclinas. Las respuestas a un solo fármaco rituximab se producen aproximadamente el 30% del tiempo y son generalmente de corta duración. 43 Creemos firmemente que este ajuste es óptimo para la inclusión en el ensayo clínico, ya que muchos agentes nuevos (fase I y principios de Fase II) son investigados en este entorno.

conclusiones

Expresiones de gratitud

Notas al pie

Exención de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito inédito que ha sido aceptado para su publicación. Como un servicio a nuestros clientes estamos proporcionando esta primera versión del manuscrito. El manuscrito será sometido a la corrección de estilo, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final. Tenga en cuenta que durante los errores en el proceso de producción se pueden descubrir lo que podría afectar el contenido, y todos los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen.

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