Crofelemer para el tratamiento de …

Crofelemer para el tratamiento de ...

Abstracto

Palabras clave: crofelemer, VIH, los antirretrovirales, diarrea secretora

Introducción

Los agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de diarrea no infecciosa

Resumen de los ensayos clínicos que investigan el uso de crofelemer para la diarrea secretora

diarrea asociada al VIH

la diarrea asociada a TARGA

Se han propuesto una serie de mecanismos que podrían explicar las causas de la diarrea inducida por la terapia HAART. Estos incluyen aumento de la actividad CACC y la apoptosis, necrosis, y la proliferación romo del epitelio intestinal. En consecuencia, los IP puede causar cambios estructurales en el tracto gastrointestinal, alterando el agua y la secreción de electrolitos y que resulta en diarrea secretora, también se hace referencia en este caso diarrhea.2 como fugas de flujo, 33 Un estudio clínico demostró que los pacientes con VIH utilizando el nelfinavir tenían PI aumento de las concentraciones de electrolitos y pH elevado en las heces, característico de secreción diarrhea.34 la diarrea secretora también puede ocurrir con el uso de IP porque los IP estimular CACC, lo que lleva a un exceso de cloruro de secretion.2

Farmacología Clínica

Química

Crofelemer es un compuesto natural aislado a partir del látex corteza del tallo de la Croton lechleri árbol de la Euphorbiaceae familia. Este árbol se encuentra comúnmente en la región amazónica occidental del sur America.37 Crofelemer es un ácido lábil, oligómeros de proantocianidina con un peso molecular medio de 2100 Da. Los componentes monoméricos de la molécula de polifenoles incluyen (+) – catequina, () – epicatequina, (+) – galocatequina, y () -galloepicatechin.7, 38 la figura 1 representa la estructura química de crofelemer.36

Estructura química de crofelemer.36

Mecanismo de acción

farmacocinética

La eficacia clínica

Un total de 51 pacientes fueron incluidos en este estudio de fase II, con 26 en el brazo crofelemer y 25 en el grupo placebo. Sin embargo, seis de los 51 pacientes que no cumplieron con al menos uno de los criterios de inclusión. Base de datos demográficos fueron evaluados y no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. El peso de las heces basal medio determinado durante el periodo de observación de 24 horas fue de 914,8 g para el brazo crofelemer y 813,9 g para el grupo de placebo. La frecuencia media de heces línea de base determinado durante el periodo de observación de 24 horas fue de 5,2 heces, tanto para el brazo de placebo crofelemer y arm.14

En comparaciones de los resultados en el día 4 en comparación con la línea base, los pacientes tratados con crofelemer tenían una mayor reducción media de peso de las heces y la frecuencia en comparación con el grupo placebo. La reducción media de peso de las heces desde el inicio hasta el día 4 era 451,3 g / día para el brazo crofelemer y 150,7 g / día para el grupo de placebo (PAG = 0,14). La reducción media de la frecuencia de las deposiciones desde el inicio hasta el día 4 fue de 3,0 deposiciones / día en el grupo de crofelemer y 2,0 deposiciones / día en el grupo de placebo (PAG = 0,30). Los modelos de regresión reveló que los pacientes tratados con crofelemer tuvieron una disminución estadísticamente significativa en el peso de las heces (PAG = 0,008) y la frecuencia (PAG = Se encontraron 0,04) en el día 4. No se observaron diferencias significativas en la puntuación diaria índice de GI entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes en el brazo crofelemer experimentaron una reducción media de la concentración de cloruro de 7,1 mEq / g (PAG = 0,037) después de 4 días, mientras que los pacientes del grupo placebo experimentaron un aumento de 3,4 mEq / g (PAG = 0.41) 0.14 Los resultados de este ensayo de Fase II ilustran que crofelemer puede ser útil en la reducción de peso de las heces y la frecuencia en pacientes con diarrea asociada al VIH. Otra observación importante de este estudio es que el 77% de los pacientes fueron sometidos a regímenes antirretrovirales basados ​​en IP. Esto apoya el papel de crofelemer en el tratamiento de la diarrea en pacientes con VIH cuyas causas multifactoriales tiene diarrea, incluyendo TARGA

El estudio del advenimiento fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de crofelemer en el tratamiento de la diarrea secretora en patients.35 infectada por el VIH Para este estudio, se definió como la diarrea persistente heces sueltas, incluso con el uso regular de los fármacos antidiarreicos, o uno o más deposiciones acuosas al día sin el uso de agentes antidiarreicos. Los pacientes elegibles incluidos en el estudio fueron los que recibieron terapia antirretroviral estable, tenía un historial de diarrea durante al menos 1 mes, tenía cuenta de células CD4 + de 100 células / L, y no tenía ninguna evidencia de infección con un patógeno intraluminal. Los pacientes fueron excluidos si tenían una historia de enfermedad gastrointestinal que causó diarrea. El estudio ADVIENTO consistió en dos etapas: la dosis óptima se estableció en la etapa 1 y la seguridad y eficacia de crofelemer fueron evaluados en la etapa 2. Cada etapa incluye dos fases, una fase de 4 semanas controlado con placebo y 5 meses fase de tratamiento extensión donde todos los pacientes recibieron crofelemer. Un periodo de selección de 10 días, durante el cual todos los pacientes recibieron placebo, precedió a la fase controlada con placebo. La aleatorización a la fase controlada con placebo se produjo sólo si los pacientes experimentaron uno o más acuosas deposiciones por día en al menos 5 de los últimos 7 días del periodo de selección. La variable principal de eficacia del estudio fue la proporción de pacientes que demostraron una respuesta a crofelemer; la respuesta clínica se definió como no más de dos evacuaciones acuosas por semana durante al menos 2 de las 4 semanas de la phase.35 controlado con placebo, de 36 años

En la etapa 1, los pacientes fueron asignados al azar 1: 1: 1: 1 para recibir ya sea crofelemer 125 mg, 250 mg, 500 mg, o placebo dos veces al día. Los resultados de la etapa 1 del estudio ADVIENTO revelaron un régimen de dosificación óptimo de crofelemer 125 mg dos veces al día, como los pacientes en este brazo experimentaron una mejor respuesta clínica de los del grupo de placebo (20,5% frente a 2%; PAG -El valor no reportado). En la etapa 2, los pacientes fueron asignados al azar para recibir ya sea crofelemer 125 mg dos veces al día o placebo en la primera fase. Durante esta fase, el 16,3% de los pacientes del grupo crofelemer experimentaron una respuesta clínica, en comparación con el 11,4% en el grupo placebo (PAG -El valor no reportado). Durante la segunda fase, todos los pacientes recibieron crofelemer (pacientes que eran tratados con placebo de la primera fase en la etapa 2 cruzaron para recibir crofelemer). Los datos combinados de ambas fases revelaron que el 17,6% de los pacientes en el brazo crofelemer demostró una respuesta clínica significativa en comparación con sólo el 8% en el grupo placebo (un solo lado PAG 0,01). Los pacientes que recibieron el placebo durante la fase de 4 semanas y luego se cruzó de más de crofelemer durante la fase de extensión de 5 meses de tratamiento mostraron una mejoría considerable después de 1 mes de uso (36% frente al 9%; OR = 5,85, PAG 0,0001). También se encontró que estos pacientes tengan una mayor probabilidad de experimentar una respuesta clínica en el resto de los 4 meses de la fase de extensión del tratamiento de 5 meses. La respuesta al tratamiento fue consistente entre subgrupos pre-especificados, incluyendo: duración de la diarrea, el número de referencia de evacuaciones acuosas diarias, uso de inhibidores de la proteasa, el recuento de células CD4 +, y la edad. Sin embargo, crofelemer se encontró que era menos eficaz en los afroamericanos que no afroamericanos al examinar la consistencia de tratamiento-efecto entre subgroups.35 raza, 36 Los resultados del estudio ADVIENTO proporcionan evidencia de apoyo para la reciente aprobación de la FDA de Crofelemer 125 mg retardada -RELEASE tabletas dos veces al día para el alivio sintomático de la diarrea infecciosa en adultos con VIH / SIDA tratados con terapia antirretroviral.

La seguridad y tolerabilidad

limitaciones

Implicaciones clínicas

Conclusión

Notas al pie

Los autores informan de ningún conflicto de interés en este trabajo.

PUESTOS RELACIONADOS

También te podría gustar...