Las leucemias crónicas, leucemia linfoide crónica.

Las leucemias crónicas, leucemia linfoide crónica.

Definición

Incidencia

Fisiopatología y la historia natural

En las leucemias crónicas, hay una acumulación de células hematopoyéticas malignas en la médula ósea que en última instancia puede conducir a estados de insuficiencia de la médula ósea. Citopenias pueden resultar en hemorragia, infección, y el compromiso de órganos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva de anemia severa).

LMMC se sospecha que se originan a partir de una célula madre hematopoyética anormal. Esta enfermedad se presenta debido a la desregulación de la proliferación mieloide, la maduración y la supervivencia celular. Puede dar lugar a la hematopoyesis displásicas y citopenias, así como el compromiso de órganos de infiltración leucémica. Las anomalías en el RAS vía de señalización también puede estar implicada en este proceso. Además, un solo somática recurrente la activación de la mutación (JAK2V617F ) En la tirosina quinasa Janus quinasa 2 (JAK2) se ha observado en 8% a 13% de los casos. Otras mutaciones somáticas que han sido identificados han incluido los que implican CBL, RUNX1, TET2, ASXL1, IDH y DNMT3A.

CNL puede surgir de un progenitor de granulocitos y comprometido. Estudios citogenéticos y moleculares han demostrado la naturaleza clonal de la enfermedad; Sin embargo, la mayoría de los informes, se encontró que los pacientes con citogenética normal. Los pacientes finalmente desarrollan ya sea neutrofilia progresiva o transformación blástica. La mutación somática en el dominio autoinhibitory JH2 de la tirosina quinasa JAK2 ha poca frecuencia sólo se ha observado en CNL.

En la LLC, hay una acumulación de linfocitos neoplásicos, sin un aumento de la proliferación que resulta de anomalías en la apoptosis. los bcl-2 proto-oncogén produce la proteína Bcl-2 que inhibe la muerte celular apoptótica. Esta proteína se sobreexpresa en la mayoría de los casos de LLC. Las células neoplásicas, a su vez, tienen una supervivencia prolongada, lo que les permite aumentar en la sangre periférica, médula ósea y otros tejidos linfoides. Los pacientes pueden desarrollar posteriormente citopenias como resultado de la afectación de la médula ósea progresiva o alteraciones autoinmunes. Este, así como hipogammaglobulinemia y disfunción de las células T, puede aumentar el riesgo del paciente para bacterias, hongos, y las infecciones virales. CLL también puede transformarse en linfoma de células grandes (Richter’síndrome s) o leucemia prolinfocítica.

Signos y síntomas

Hepatoesplenomegalia y linfadenopatía pueden estar presentes y dar lugar a una sensación de plenitud abdominal, junto con el malestar y saciedad temprana. Aunque linfadenopatía es poco común en LMC en fase crónica, que puede desarrollarse en etapas más avanzadas de la enfermedad. Algunos pacientes con leucemia crónica pueden presentar hiperleucocitosis que pueden dar lugar a esplenomegalia marcada. En los pacientes con LMC, priapismo también se puede desarrollar.

En la LEC, se pueden presentar otros síntomas relacionados con la infiltración de órganos. La afectación cardíaca es la más común, con posibilidad de necrosis, fibrosis endomiocárdica, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia valvular, trombosis mural y eventos tromboembólicos. Además, neurológicos (por ejemplo, disfunción cognitiva, neuropatía periférica), pulmonar (por ejemplo, tos), cutánea (por ejemplo, angioedema, pápulas, nódulos, urticaria), gastrointestinales, oculares, reumatológicos, y la afectación renal pueden desarrollar.

Diagnóstico

Recuadro 1: Criterios diagnósticos de la OMS Leucemias mielógena acelerado y explosiva en fase crónica

Persistente o el aumento de WBC (gt; 10 x 10 9 / L y / o persistente, o el aumento de la esplenomegalia no responde al tratamiento

trombocitopenia persistente (lt; 100 x 10 9 / L) no relacionado con el tratamiento

Clonal evolución citogenética se produce después de que el cariotipo de diagnóstico inicial

GE; 20% blasophils de sangre periférica

10% -19% de mieloblastos en la sangre o médula ósea periférica

Explosiones que comprenden 20% de los glóbulos blancos de la sangre periférica o de las células nucleadas de la médula ósea

la proliferación explosión extramedular

Cuadro 2: OMS Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica crónica

Monocitosis persistente (gt; 1 x 10 9 / L en la sangre periférica

Ausencia del cromosoma Filadelfia o BCR-ABL1 gen de fusión

No reordenación de PDGFRA o PDGFRB ( deben ser excluidos en los casos con eosinofilia)

lt; 20% de blastocitos y promonocitos en la sangre y la médula ósea periférica

Displasia en uno o más linajes mieloides. Si mielodisplasia está ausente o es mínima, el diagnóstico de la leucemia mielomonocítica crónica todavía puede hacerse si se cumplen los demás requisitos, y:

  • un aquired, citogenética clonal o anomalía genética molecular en presente en las células hematopoyéticas, o
  • la monositosis ha persistido durante al menos 3 meses y
  • Se han excluido otras causas de monositosis.

Cuadro 3: Criterios diagnósticos de la OMS neutrofílica crónica Leucemia

leucocitosis sangre periférica GE; 25 x 10 9 / L

  • neutrófilos segmentados y bandas gt; 80% de los leucocitos
  • granulocitos inmaduros lt; 10% de los leucocitos
  • mieloblastos lt; 1% de los leucocitos

médula ósea hipercelulares

  • Aumento del número y porcentaje de granulocitos neutrófilos
  • células de la médula nucleadas con lt; 5% de mieloblastos
  • patrón de la maduración normal de neutrófilos
  • Megacariocitos normal o izquierda desplazada
  • No hay ningún proceso infeccioso o inflamatorio
  • Sin tumor subyacente

Ausencia del cromosoma Filadelfia o BCR / ABL1 gen de fusión.

No reordenación de PDGFRA. PDGFRB o FGFR1

No hay evidencia de la policitemia vera, mielofibrosis primaria o trombocitopenia esencial

No hay evidencia de un síndrome mielodisplásico o una neoplasia mielodisplásico / mieloproliferativas

  • Sin displasia mieloide
  • No hay cambios mielodisplásicos en otros linajes mieloides
  • Los monocitos lt; 1 x 10 9 / L

Cuadro 4: Criterios de la OMS para diagnosticar la leucemia eosinofílica crónica

Hay eosinofilia conteo de eosinófilos (ge; 1,5 x 10 9 / L

No hay cromosoma Filadelfia o BCR-ABL1 gen de fusión u otras neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, thromboycythemia esencial, mielofibrosis primaria) o MDS / neoplasias mieloproliferativas (leucemia mielomonocítica crónica o una leucemia mielógena crónica)

No hay t (5; 12) (q31-35; p13) u otro reordenamiento PDGFRB

No hay FIP1L1-PDGFRA gen de fusión u otra reordenación de PDGFRA

No hay reordenamiento PGFR1

El recuento de células blásticas en la sangre y médula ósea es periférico lt; 20% y no hay inv (16) (p13q22) o t (16; 16) (p13; q22) u otra característica de diagnóstico de la LMA

Hay una anomalía genética o citogenética molecular clonal, o células blásticas son más de 2% en la sangre periférica o de más de 5% en la médula ósea.

(Si el paciente presenta eosinofilia, pero no se cumplen estos criterios, el diagnóstico puede ser eosinofilia reactiva, hipereosinofilia idiopática o síndrome idiopático)

HCL puede ser diagnosticado en la búsqueda de células pilosas en la revisión morfológica de la sangre periférica (Figura 6). Las células son células linfoides de tamaño mediano con abundante citoplasma que se extiende circunferencialmente “peludo” proyecciones. Las células son tartrato resistente y ácido fosfatasa-positivo, y el inmunofenotipo demuestra la expresión de anexina A1, CD20, CD22, CD25, CD11c y CD103.

9 / L como uno de los criterios que definen. blastos circulantes también pueden estar presentes mancha de Wright-Giemsa, X 100)."gt;

Resumen

  • Los criterios diagnósticos de acelerada y LMC en fase blástica, LMMC, CNL, y CEL se muestran en los cuadros 1 a 4, respectivamente.
  • Un diagnóstico de LLC requiere una linfocitosis absoluta con más de 5 × 10 9 / L-madura que aparece linfocitos (con menos de 55% de células atípicas o prolinfocitos); el diagnóstico puede ser establecido por análisis de citometría de flujo de sangre periférica, que identifica marcadores inmunofenotípicos característicos.
  • HCL puede ser diagnosticado en la búsqueda de células peludas en la revisión morfológica de la sangre periférica que son tartrato resistente y ácido fosfatasa-positivo y tener marcadores característicos del inmunofenotipo por análisis de citometría de flujo.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento para un paciente individual con leucemia crónica deben determinarse antes de formular un plan de tratamiento. Estos objetivos van de la cura a una mejor supervivencia y calidad de vida a las medidas de paliación de la enfermedad y de la comodidad.

La meta principal en el tratamiento de CML es eliminar el clon de células que tienen el cromosoma Ph o BCR-ABL1 gen de fusión. La hidroxiurea había sido un tratamiento estándar para la enfermedad en fase crónica, y que puede lograr remisiones hematológicas, así como disminuir esplenomegalia. Sin embargo, esta forma de terapia no da como resultado remisiones citogenéticas. Posteriormente, en la década de 1980, la terapia con interferón alfa se demostró no sólo para lograr remisiones hematológicas en la mayoría de pacientes, pero también para dar lugar a remisiones citogenéticas en hasta 35% de los pacientes. Estos pacientes también tenían una ventaja de supervivencia sobre los tratados con hidroxiurea. Sin embargo, los síntomas intolerables de interferón, como un síndrome similar a la gripe, anorexia y depresión, habían impedido la continuación de este agente en algunos pacientes. Posteriormente, una específica BCR-ABL1 TKI, imatinib (STI571; Gleevec), fue desarrollado. Este agente ha demostrado hematológica sustancial y respuestas citogenéticas en pacientes con LMC en fase crónica que fueron refractarios al interferón alfa, así como en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica. Un ensayo clínico aleatorio de imatinib en comparación con interferón y una dosis baja de citarabina en pacientes en fase crónica de LMC de diagnóstico reciente reveló imatinib ser muy superior para la consecución de hematológica completa, citogenética mayor, y las respuestas citogenéticas completas, así como para la supervivencia libre de progresión. El seguimiento posterior análisis más tarde informó de un mejor supervivencia global para los pacientes tratados con imatinib. Además, aumento de la dosis de imatinib También se ha informado que es beneficioso para los pacientes con CML de fase crónica con respuesta citogenética subóptima o resistencia a la terapia de dosis imatinib estándar.

Más recientemente, la novela ITC dasatinib (BMS-354825; Sprycel) y nilotinib (Tasigna; AMN 107), se ha demostrado que induce respuestas hematológicas y citogenéticas en pacientes con LMC o LLA Ph + que no toleran o son resistentes a imatinib. Posteriormente, el dasatinib y nilotinib se encontraron tanto para dar lugar a respuestas más rápidas a continuación imatinib con tasas significativamente más altas de respuestas moleculares y citogenéticas principales completas en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico. Por tanto, estos agentes se han convertido en la terapia de primera línea para la fase crónica de nuevo diagnóstico de CML. También se utilizan para tratar la enfermedad en fase acelerada y la onda expansiva, aunque con respuestas más bajas que la alcanzada por LMC en fase crónica. células progenitoras hematopoyéticas (HPC) El trasplante alogénico es una terapia estándar para la CML, con potencial curativo. Sin embargo, esta terapia se limita a los pacientes sin comorbilidades médicas prohibitivos y que tienen un donante adecuado HPC. Existen importantes riesgos de morbilidad y mortalidad relacionadas con el trasplante con este enfoque. Acondicionamiento de intensidad reducida trasplante alogénico de HPC se ha investigado. Esto ha ampliado el potencial para el trasplante a pacientes de mayor edad y los que no son médicamente adecuado para un enfoque de trasplante mieloablativo. Los pacientes con una recaída de la leucemia después del trasplante HPC pueden lograr remisiones duraderas con infusiones de leucocitos del donante. El Centro Nacional Integral del Cáncer (NCCN) guías de práctica clínica para la LMC pueden ser revisadas en línea en www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site.

LMMC ha sido previamente clasificada con y tratado como un síndrome mielodisplásico. Los enfoques terapéuticos han incluido mejores medidas de apoyo, tales como antibióticos y apoyo transfusión de productos sanguíneos. Otras modalidades de tratamiento han consistido en factores de crecimiento (por ejemplo, granulocitos factor estimulante de colonias, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina), amifostina, la terapia inmunosupresora (por ejemplo, globulina antitimocítica, ciclosporina), agentes hipometilantes (por ejemplo, azacitidina, decitabina), de baja la quimioterapia de intensidad (por ejemplo, hidroxiurea), la quimioterapia de alta intensidad (por ejemplo, topotecan), y el trasplante alogénico de HPC.

La terapia para la CNL y CEL (NOS) ha incluido agentes tales como la hidroxiurea, busulfán, 6-tioguanina, prednisona e interferónα. Estos agentes han sido capaces de controlar la carga de la enfermedad y reducir la esplenomegalia, pero no han sido curativa. Aunque el imatinib ha sido eficaz para los pacientes con neoplasias mieloides asociados con eosinofilia y alteraciones de PDGFRA y PDGFRB hay una experiencia muy limitada con este agente en pacientes con CEL (NOS), de los que no se puede recomendar. Más recientemente, la terapia anti-IL-5 de anticuerpos se ha convertido en disponible para CEL, NOS. El trasplante alogénico de HPC potencialmente puede curar a algunos pacientes CNL y CEL (NOS) que son candidatos apropiados para este enfoque agresivo.

Resumen

  • Aunque existen diferentes tratamientos para la LMC, la mayoría de los pacientes son ahora manejados inicialmente con nilotinib o dasatinib. Alogénico HPC trasplante sigue siendo un enfoque de tratamiento potencialmente curativo para pacientes apropiados que no responden a la terapia de tirosina inhibidor de quinasa y que tienen un donante HPC adecuado.
  • LMMC, CNL, y CEL pueden ser manejados con diversas terapias citotóxicas. Sin embargo, el trasplante alogénico de HPC potencialmente puede curar a algunos pacientes que son candidatos apropiados.
  • Los pacientes con LLC que requieren tratamiento pueden ser tratados con quimioterapia (por ejemplo, clorambucil, fludarabina), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, rituximab, el alemtuzumab), ensayos clínicos, o el trasplante alogénico de HPC.
  • HCL puede ser tratada eficazmente inicialmente con un análogo de purina (por ejemplo, la cladribina, pentostatina), mientras que recayeron y la enfermedad refractaria se puede manejar bien con rituximab o la inmunotoxina BL22 recombinante anti-CD22.

Para LMMC, una mediana de supervivencia a menudo se han extendido de 20 a 40 meses. Un índice pronóstico del M. D. Anderson por LMMC se había desarrollado que identificó los siguientes factores que se asociaron independientemente con una supervivencia inferior: la hemoglobina lt; 12 g / dl, recuento absoluto de linfocitos gt; 2,5 × 10 9 / L, que circula células mieloides inmaduras y GE; 10% de blastos en la médula ósea. Los pacientes pueden ser clasificados en bajo, grado intermedio 1, grado intermedio 2 y los grupos de alto riesgo con supervivencias globales medias de 24, 15, 8 y 5 meses, respectivamente.

CNL es una enfermedad lentamente progresiva, con supervivencias reportados a partir de 6 meses a 20 años. La muerte puede ocurrir como resultado de la neutrofilia refractario progresiva o de transformación a leucemia aguda. CEL también puede tener una supervivencia variable, desde meses a más de 20 años. Los resultados de la esplenomegalia marcada, el aumento de blastos, displasia en otros linajes mieloides, y enfermedad visceral grave son factores de mal pronóstico.

A pesar de que la LLC se considera una enfermedad indolente para muchos pacientes, enfoques terapéuticos convencionales no han sido curativo. El sistema de estadificación clínica Rai clasifica a los pacientes en cinco etapas: (0) linfocitosis solamente, (1) linfadenopatía, (2) hepatoesplenomegalia, (3) la anemia, y (4) la trombocitopenia. supervivencia promedio fue de más de 12, 8,5, 6, 1,5, y 1,5 años, respectivamente. Otros factores pronósticos desfavorables incluyen un linfocito rápido tiempo de duplicación (lt; 12 meses) y la expresión de CD38. aberraciones genómicas (por ejemplo, deleción de 17p asociado con un mal pronóstico), los genes IgVH no mutadas (riesgo desfavorable), así como el suero B2 microglobulina y timidina quinasa, también proporcionan información pronóstica adicional.

Los pacientes de LCC no tratados tienen una supervivencia media de aproximadamente 5 años. Sin embargo, la terapia con cladribina o pentostatina ha logrado tasas de supervivencia global de 10 años de 80% a 90%. HCL con un estado de no mutada del gen IgVH o mutación / deleción de TP53 se han asociado con insuficiencia respuesta a la cladribina y la progresión rápida de la enfermedad después de dicha terapia.

Las lecturas sugeridas

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